Στην Κωνσταντινούπολη του πεντακοσίου πενήντα τρία μετά Χριστόν, εκατόν εξήντα πέντε Πατέρες συγκεντρώθηκαν για να κρίνουν τρεις νεκρούς επισκόπους και να γαληνέψουν την ταραγμένη Εκκλησία. Ο Πάπας Βιγίλιος βρισκόταν στην Πόλη, όμως αρνήθηκε να συμμετάσχει, παρότι τον κάλεσαν τρεις φορές επίσημες αντιπροσωπείες εκ μέρους των Πατέρων και του ίδιου του αυτοκράτορα. Η Σύνοδος συγκλήθηκε από τον άγιο αυτοκράτορα Ιουστινιανό τον Πρώτο, για να κριθεί η ορθοδοξία τριών κεκοιμημένων επισκόπων, του Θεοδώρου Μοψουεστίας, του Θεοδωρήτου Κύρρου και του Ίβα Εδέσσης.

Οι τρεις αυτοί είχαν εκφράσει νεστοριανές απόψεις μέσα στα συγγράμματά τους στα χρόνια της Τρίτης Οικουμενικής Συνόδου. Δεν είχαν καταδικαστεί από την Τετάρτη Σύνοδο, η οποία είχε καταδικάσει τους μονοφυσίτες, και έτσι οι μονοφυσίτες κατηγορούσαν τους ορθοδόξους ως κρυφούς οπαδούς του Νεστορίου. Για να κλείσει αυτή η αφορμή και να πλησιάσουν οι αιρετικοί προς την ενότητα με τους πιστούς της Χαλκηδόνας, ο αυτοκράτορας εξέδωσε διάταγμα.

Με το διάταγμα αυτό καταδικάστηκαν τα λεγόμενα Τρία Κεφάλαια, δηλαδή τα πρόσωπα και τα γραπτά των τριών αυτών επισκόπων που είχαν ήδη πεθάνει. Επειδή όμως το διάταγμα είχε εκδοθεί από πρωτοβουλία του ίδιου του αυτοκράτορα, δεν έγινε δεκτό από εκπροσώπους όλης της Εκκλησίας, ιδιαίτερα στη Δύση και στην Αφρική. Έτσι ξέσπασε μεγάλη διαμάχη γύρω από τα Τρία Κεφάλαια, η οποία ζητούσε συνοδική λύση και ησυχία στο πλήρωμα.

Για τον σκοπό αυτόν συγκλήθηκε η Πέμπτη Οικουμενική Σύνοδος, με προεδρία του αγίου Ευτυχίου, Πατριάρχη Κωνσταντινουπόλεως, αξιοσέβαστου ποιμένα της εποχής εκείνης. Σύμφωνα με το αυτοκρατορικό διάταγμα, η υπόθεση των Τριών Κεφαλαίων εξετάστηκε με ιδιαίτερη προσοχή σε οκτώ μακρές συνεδρίες, μέσα στους ανοιξιάτικους μήνες εκείνου του χρόνου. Οι Πατέρες ερεύνησαν τα κείμενα, ζύγισαν τις εκφράσεις και διέκριναν τι ανήκε στην αληθινή πίστη και τι στην πλάνη.

Η Σύνοδος εκφώνησε ανάθεμα κατά του προσώπου και της διδασκαλίας του Θεοδώρου Μοψουεστίας, καθώς θεωρήθηκε πηγή της νεστοριανικής πλάνης. Στις περιπτώσεις του Θεοδωρήτου και του Ίβα, οι καταδίκες περιορίστηκαν μόνο σε ορισμένα συγγράμματά τους, χωρίς να αγγίξουν τα ίδια τα πρόσωπα. Είχαν αθωωθεί προσωπικά στη Σύνοδο της Χαλκηδόνας εξαιτίας της μετάνοιάς τους και έτσι γλίτωσαν από το ανάθεμα.

Το μέτρο αυτό κρίθηκε απαραίτητο, διότι ορισμένα από τα απαγορευμένα έργα περιείχαν εκφράσεις που οι νεστοριανοί χρησιμοποιούσαν για να ερμηνεύουν τις αποφάσεις της Χαλκηδόνας προς δικό τους όφελος. Ωστόσο η επιείκεια των Πατέρων της Πέμπτης Οικουμενικής Συνόδου, που εφάρμοσαν πνεύμα μετρημένης οικονομίας προς τα πρόσωπα του Θεοδωρήτου και του Ίβα, εξαγρίωσε τους μονοφυσίτες ενάντια στις συνοδικές αποφάσεις. Παράλληλα, ο αυτοκράτορας έδωσε εντολή να δημοσιευθούν οι αποφάσεις μαζί με διάταγμα αφορισμού κατά του Πάπα Βιγιλίου, επειδή φάνηκε ομόφρων με τους αιρετικούς.

Αργότερα ο Πάπας συμφώνησε με το φρόνημα των Πατέρων και υπέγραψε τον συνοδικό όρο, αναγνωρίζοντας το κύρος των αποφάσεων. Ωστόσο οι επίσκοποι της Ιστρίας και ολόκληρης της μητροπολιτικής περιφέρειας της Ακυληίας παρέμειναν σε σχίσμα για περισσότερο από έναν αιώνα. Στη Σύνοδο οι Πατέρες εξέτασαν επίσης τις πλάνες του πρεσβυτέρου Ωριγένη, ο οποίος υπήρξε ξακουστός διδάσκαλος της Εκκλησίας του τρίτου αιώνα.

Η διδασκαλία του για την προΰπαρξη της ανθρώπινης ψυχής καταδικάστηκε, όπως καταδικάστηκαν και άλλοι αιρετικοί που αρνούνταν την καθολική ανάσταση των νεκρών. Ευδόκησε ο Κύριος, ώστε το Άγιο Πνεύμα να εμπνεύσει τους Πατέρες της Συνόδου σε έναν περαιτέρω καθορισμό της Ορθοδοξίας, ο οποίος διαφυλάσσει την ακεραιότητα και την αξιοπρέπεια του Θεού και του ανθρώπου. Έτσι αποφεύχθηκε η διαστρέβλωση που συντελείται μέσα στις αιρέσεις του Νεστορίου και των μονοφυσιτών, και η αλήθεια έλαμψε καθαρή στο πλήρωμα της Εκκλησίας.

Σύμφωνα με την παράδοση που διασώζει το Συναξάριο, στα χρόνια του βασιλιά Ιουστινιανού η Κωνσταντινούπολη είχε δοκιμαστεί από τις αιρετικές απόψεις του Ανθίμου του Τραπεζουντίου, ο οποίος υποστήριζε τον μονοφυσιτισμό του Ευτυχούς. Ο Άνθιμος απομακρύνθηκε από τον πατριαρχικό θρόνο και στη θέση του χειροτονήθηκε ο Πρεσβύτερος Μηνάς, με τη συμμετοχή του τότε Πάπα Ρώμης Αγαπητού. Με αφορμή τα γεγονότα αυτά εξεγέρθηκαν ο Σεβήρος και ο Πέτρος ο Απαμείας, αιρετικοί που υποστήριζαν τα βλάσφημα δόγματα του Ωριγένη, και ξέσπασε μεγάλη ταραχή στην Εκκλησία.