Στα εκατόν δεκαεπτά του χρόνια έφυγε ειρηνικά από τον κόσμο, αφού πρώτα προφήτευσε με ακρίβεια ποιοι θα τον διαδέχονταν στον θρόνο. Ο ίδιος ανήκε στη ρωμαϊκή αυτοκρατορική οικογένεια και ήταν ανιψιός του αυτοκράτορα Πρόβου, που είχε κυβερνήσει την απέραντη Ρώμη. Ο πατέρας του Δομέτιος, αδελφός του Πρόβου, ζούσε στη Ρώμη μέσα στη λάμψη της αυλής και στις ειδωλολατρικές συνήθειες της εποχής.

Όμως ο νους του φωτίστηκε, κατάλαβε το ψέμα των ειδώλων και πίστεψε με όλη του την καρδιά στον Χριστό. Επειδή τότε ξέσπασε σκληρός διωγμός των χριστιανών στη Ρώμη, ο Δομέτιος πήρε τους δύο γιους του, τον Πρόβο και τον Μητροφάνη, και έφυγε για το Βυζάντιο. Εκεί τους δέχτηκε ο άγιος επίσκοπος Τίτος, άνθρωπος ενάρετος και βαθιά πνευματικός, που τους δίδαξε τον νόμο του Κυρίου.

Βλέποντας ο Τίτος τη φλογερή πίστη του Δομετίου, τον χειροτόνησε πρεσβύτερο και αργότερα τον άφησε διάδοχό του στον επισκοπικό θρόνο. Μετά την κοίμηση του Δομετίου ανέβηκε στον θρόνο ο γιος του Πρόβος, και ύστερα απ’ αυτόν αξιώθηκε να τον διαδεχθεί ο μικρότερος αδελφός, ο άγιος Μητροφάνης. Όταν ο Μέγας Κωνσταντίνος έφτασε για πρώτη φορά στο Βυζάντιο, γοητεύτηκε από την ομορφιά και τη θέση της πόλης ανάμεσα σε δύο θάλασσες.

Συνάντησε τον επίσκοπο Μητροφάνη και έμεινε έκπληκτος από τη σοφία, την αγιότητα και τη γλυκύτητα του λόγου του. Από εκείνη τη στιγμή τον αγάπησε σαν πατέρα του και τον πήρε μαζί του στη Ρώμη, για να απολαμβάνει τις θεόπνευστες συμβουλές του. Λίγο αργότερα ο αυτοκράτορας αποφάσισε να μεταφέρει την πρωτεύουσα της αυτοκρατορίας στο Βυζάντιο, γιατί η γεωγραφική του θέση ήταν εξαιρετική και οι δρόμοι από στεριά και θάλασσα οδηγούσαν σε αυτό.

Στόλισε την πόλη με υπέροχα οικοδομήματα και την ονόμασε Νέα Ρώμη, αν και ο κόσμος προτίμησε να τη λέει Κωνσταντινούπολη. Μαζί με την πρωτεύουσα μετέφερε από τη Ρώμη και τον αγαπημένο του επίσκοπο Μητροφάνη και τον ονόμασε επίσημα πατέρα του. Στη συνέχεια ζήτησε από τους πατέρες της Πρώτης Οικουμενικής Συνόδου, που μαζεύτηκαν στη Νίκαια, να αναγνωρίσουν στον Μητροφάνη τον τίτλο του πατριάρχη.

Έτσι ο άγιος έγινε ο πρώτος Πατριάρχης Κωνσταντινουπόλεως, σε εποχή κρίσιμη για όλη την Εκκλησία. Στα χρόνια της αρχιερωσύνης του θεμελιώθηκαν στη Βασιλεύουσα μεγάλα οικοδομικά έργα, ανάμεσα στα οποία οι περίφημοι ναοί της Αγίας Σοφίας, της Αγίας Ειρήνης και της Αγίας Δυνάμεως. Όταν συγκλήθηκε η Σύνοδος της Νίκαιας για να αντιμετωπίσει την αρειανική αίρεση, ο Μητροφάνης δεν μπόρεσε να παραστεί ο ίδιος εξαιτίας του γήρατος και της βαριάς αρρώστιας του.

Έστειλε όμως αντιπρόσωπό του τον σεβάσμιο πρωτοπρεσβύτερο Αλέξανδρο, άνδρα ενάρετο και έμπειρο, που είχε κοπιάσει πολύ για την ειρήνη της Εκκλησίας στη Θράκη και στο Ιλλυρικό. Εκείνος στάθηκε με σθένος απέναντι στον Άρειο και κράτησε τη θέση του πατριάρχη του μέσα στις συζητήσεις. Όταν τελείωσαν οι εργασίες, ο αυτοκράτορας παρακάλεσε τους πατέρες να τον ακολουθήσουν στην Κωνσταντινούπολη, για να επισκεφθούν τον άρρωστο πατριάρχη που βρισκόταν στο κρεβάτι του.

Μια Κυριακή έφτασαν στο σπίτι του και συνομίλησαν μαζί του με βαθιά συγκίνηση. Ο αυτοκράτορας τότε τον ρώτησε με σεβασμό ποιον θεωρούσε άξιο να τον διαδεχθεί στον πατριαρχικό θρόνο της νέας πρωτεύουσας. Ο άγιος γέροντας απάντησε με φωτεινό βλέμμα ότι ο ίδιος ο Θεός μιλούσε εκείνη τη στιγμή μέσα από τα χείλη του βασιλιά.

Φανέρωσε πως ο Κύριος του είχε αποκαλύψει ότι μετά από δέκα ημέρες θα έφευγε από αυτόν τον κόσμο. Όρισε ως διάδοχό του τον συλλειτουργό του Αλέξανδρο, άνθρωπο γνήσιο και άξιο του δώρου του Αγίου Πνεύματος. Πρόσθεσε ακόμη πως ύστερα από εκείνον θα έπαιρνε τον θρόνο ο Παύλος, που υπηρετούσε τότε ως αναγνώστης της Εκκλησίας.

Έπειτα στράφηκε προς τον Αλέξανδρο, τον πατριάρχη Αλεξανδρείας, και του είπε πως κι εκείνος θα άφηνε πίσω του εξαίρετο διάδοχο. Πιάνοντας το χέρι του αρχιδιακόνου Αθανασίου, τον ονόμασε γενναίο στρατιώτη του Χριστού και πρόβλεψε πως μαζί με τον Αλέξανδρο θα έδινε σκληρό αγώνα ενάντια στην αρειανική πλάνη. Προφήτευσε επίσης πολλά παθήματα για τον Αθανάσιο και για τον μελλοντικό πατριάρχη Παύλο, οι οποίοι θα ταλαιπωρούνταν για την αλήθεια.